剪切应力对动脉粥样硬化血管内皮功能的影响及潜在的治疗方法（剪切应力与动脉粥样硬化）

动脉中的不同血流模式可以改变血管内皮细胞（ECs）的适应性表型，从而影响ECs的功能，并与动脉粥样硬化（AS）早期病变的发生直接相关（图1）。

图1动脉粥样硬化进展的阶段。（A）这部分图片为正常动脉结构。（B）这部分图片是动脉粥样硬化的初始阶段，包括低密度脂蛋白（LDL）进入内膜，血液中单核细胞和T细胞粘附并迁移到内膜，摄取氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）生成泡沫细胞。（C）病变的进展包括活化的内皮细胞和巨噬细胞分泌的趋化因子和生长因子，诱导平滑肌细胞迁移到内膜，逐渐形成含有坏死核心的纤维帽结构。（D）病变晚期斑块逐渐增大，细胞外基质成分蛋白水解导致斑块不稳定，最终破裂形成血栓。

剪切应力对动脉粥样硬化血管内皮功能的影响及潜在的治疗方法（剪切应力与动脉粥样硬化）

动脉粥样硬化斑块常见于弯曲或分叉的动脉，其中血流模式以振荡剪切应力（OSS）为主。OSS可诱导ECs转化为促炎表型，增加细胞炎症、氧化应激反应、线粒体功能障碍、代谢异常和内皮通透性，从而促进AS的进展。另一方面，直段动脉具有稳定的层状剪切应力（LSS），其促进ECs转化为抗炎表型，改善内皮细胞功能，从而抑制动脉粥样硬化进展。ECs具有通过剪切应力主动感知，整合和转换机械刺激为生化信号的能力，从而进一步诱导细胞内变化（例如离子通道的打开和关闭，信号通路的激活和转录）（图2）。

图2剪切应力对血管不同部位内皮细胞功能的影响。该图像显示了主动脉中的血流模式。内皮细胞（ECs）中的机械传感器或敏感因子受OSS和LSS调控，进一步诱导ECs中相关基因的表达，从而影响内皮细胞功能。绿色箭头表示激活，红色箭头表示抑制。

ECs通过细胞机械转导途径实现一系列响应剪切应力的适应性变化。直接感知血流动力学的细胞膜、细胞附着位点和细胞骨架网络被认为是主要的机械传感器。这些机械传感器包括离子通道、细胞-细胞连接复合物、细胞骨架相关复合物和细胞膜表面结构，他们形成一个互连的网络，将机械信号从细胞外环境传输到细胞进行响应，并执行复杂的过程，如迁移和粘附。这表明这些亚细胞微区或转录因子可能在剪切应力对AS发展的影响中发挥作用。

因此，四川大学华西医院康复医学中心、四川大学华西医院国家老年病学临床研究中心的研究团队在国际期刊Biomedicine&Pharmacotherapy发表题为“Effectsofshearstressonvascularendothelialfunctionsinatherosclerosisandpotentialtherapeuticapproaches”的长文综述。全面阐述了血管ECs功能与AS血流流体剪切应力变化的关系，并介绍了针对特定机械转导的潜在治疗方法。研究有助于我们探索动脉粥样硬化性血管疾病特异性治疗的新策略。

文章首先描述了内皮机械传感器在剪切应力响应中的作用，如小窝具有防止细胞损伤和调节细胞膜张力的作用；初级纤毛是剪切应力环境中细胞内钙和一氧化氮信号的开关；离子通道介导剪切应力诱导的Ca2+内流或血管舒张；连接蛋白促进血管稳定性，调节血管通透性和细胞间通讯；糖萼调节内皮细胞功能和抗氧化等。

然后总结了剪切应力和几种相关信号通路，如eNOS信号通路、KLF2信号通路和Nrf2信号通路。研究发现LSS可以通过多种途径激活eNOS，从而达到抗动脉粥样硬化的作用，而且LSS对eNOS活性有相反的作用，因此，eNOS作为治疗靶点是抑制AS进展的最佳方法。对于KLF2信号通路，LSS以KLF2依赖的方式调节ECs的代谢，相反，OSS负调节KLF2表达，而且许多抗动脉粥样硬化药物通过激活KLF2的表达发挥作用。Nrf2也是KLF2的靶标，它与KLF2一起控制一些LSS诱导的基因。有趣的是，Nrf2在体内表现出促动脉粥样硬化和抗动脉粥样硬化作用，实验结果表明，Nrf2对小鼠AS的进展是积极还是消极的影响似乎也与遗传背景有关。然而，在基因工程小鼠中观察到的这些结果尚未得到临床研究，并且尚不清楚Nrf2在AS患者的治疗中是否具有双重作用。

接下来，文章分述了剪切应力和线粒体稳态、内皮炎症、内皮细胞程序性细胞死亡（PCD）、内皮细胞通透性、内皮细胞和其他细胞之间的串扰的关系。在整个动脉粥样硬化疾病过程中，有两种主要类型的细胞与内皮细胞密切相关：单核细胞和血管平滑肌细胞。因此，研究关注了剪切应力对内皮细胞与这两种细胞相互作用的影响（图3）。简言之，剪切应力调节单核细胞对ECs的粘附，还可以调节内皮功能障碍后血管平滑肌细胞的表型。

图3剪切应力在调节ECs与其他细胞之间的串扰中的作用。示意图显示了LSS和OSS在ECs与其他细胞通信中的不同作用。在单核细胞通讯中，OSS通过增加PECAM-1和CX3CL1的表达，激活离子通道Piezo1和TRPV4通道，促进miR205/712的释放，促进单核细胞粘附。它还同时上调miR-155以激活巨噬细胞的促炎表型。LSS抑制这些促进单核细胞粘附的因子，以减少粘附并改善内皮屏障功能。在血管平滑肌细胞中，OSS降低VSMC收缩特异性基因（例如α-SMA）并诱导VSMC炎症和凋亡（例如VCAM-1、IL-8、Bcl2）。LSS通过KLF2、miR-143/145/146a/708/451/98等降低VSMCs迁移和增殖激活因子的表达，从而建立静态VSMCs表型。绿色箭头表示激活，红色箭头表示抑制。

最后，研究人员重点分析了与剪切应力相关的潜在动脉粥样硬化的治疗策略，包括药物治疗、基因治疗、康复治疗和手术治疗。

许多药物可用作KLF2和/或KLF4的激活剂来治疗AS，例如他汀类药物，白藜芦醇和单宁酸（TA）。如他汀类药物通过异戊二烯代谢或肌细胞增强因子-2（MEF2）通路激活KLF2/KLF4。此外，他汀类药物还可以激活Nrf2通路以达到治疗目的。白藜芦醇可以通过SIRT1/MAP/ERK激酶5（MEK5）/MEF2和AMPKα/ERK5/MEF2来激活KLF2，也可以通过MEK5/MEF2途径激活KLF4。TA通过ERK5/MEF2途径激活KLF2，从而减少单核细胞粘附，并对小鼠体内AS具有保护作用。萝卜硫素是西兰花中的天然产物，以KLF2依赖性方式激活Nrf2，并减少ECs的促炎表型。BMS-06和长春西汀通过抑制NF-κB来减缓炎症和AS。但这种系统性情况需要仔细评估潜在的副作用。

一些新的研究集中在剪切应力相关基因治疗在AS中的作用。研究人员研究了剪切应力对炎症条件下ECs和VSMCs中前蛋白转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9（PCSK9）表达的影响，即低OSS区域具有较高的PCSK9表达。通过靶向PCSK9单克隆抗体，功能丧失或siRNA介导的基因沉默来破坏PCSK189活性可显著降低AS的风险。此外，载脂蛋白C3（APOC3）的过表达将加速VSMC的增殖并导致AS的进展。过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）与AS代谢紊乱有关。长链非编码RNAs（LncRNAs）参与动脉粥样硬化斑块的形成，因此是治疗的潜在靶点，更多的miRNAs已被证明参与剪切应力背景下内皮细胞功能的调节。可以发现，各种治疗方式之间似乎在表观遗传学上存在联系，我们可以找到一种更全面的治疗方法促进治疗策略的发展。

运动训练对血管系统的影响已得到充分研究，与动脉剪切应力和机械转导有关。运动会增加LSS并减少氧化应激。即使血压、血脂水平和糖耐量等与AS相关的危险因素未得到改善，运动也能改善血管功能。在体外实验中，研究人员发现很难使用单一类型的剪切应力来充分反映运动的效果，因为运动的效果似乎与动脉的位置、训练强度、持续时间等有关。此外，还应考虑体外剪切应力的位置、振幅、方向和频率。因此，很难将运动诱导的内皮细胞变化直接联系到体内。而且，一些研究还表明，运动可能具有双重作用，即高容量、高强度的训练会促进动脉斑块的形成，增加AS，而这种可能性在有心血管疾病危险因素的人群中可能会增加。未来的研究可以继续关注这些方面。如果能通过无创治疗改善AS患者的病情，也有可能提高患者的舒适度，有利于后续康复。

当动脉粥样硬化进展为难治性症状或并发症时，临床上将考虑经导管主动脉瓣植入术、冠状动脉支架植入术或冠状动脉旁路移植术，以改善患者结局并延长患者寿命。手术治疗可以在一定程度上改变体内的血液流动。然而，这种变化是否与植入体的形状、尺寸和材料有关，尚无系统的研究。

综上所述，可以发现，无论是体内还是体外研究，血流模式和相应的剪切应力模式不仅可以调节血管内皮细胞的基因表达和细胞表型，还可以影响参与AS进展的外周细胞。简而言之，基于相应的剪切应力机制（例如特定的机械传感器和信号通路）的AS新治疗策略正在出现。它为AS的治疗提供了新的解决方案，在临床前研究和临床试验中显示出潜在的疗效。此外，AS进展中机械信号通路的转导和调控对于靶向治疗的确定也非常重要。该综述将有助于探索和应用新的治疗策略，最终指出AS未来的研究方向。

参考文献：ChengH,ZhongW,WangL,ZhangQ,MaX,WangY,WangS,HeC,WeiQ,FuC.Effectsofshearstressonvascularendothelialfunctionsinatherosclerosisandpotentialtherapeuticapproaches.BiomedPharmacother.2023Feb;158:114198.doi:10.1016/j.biopha.2022.114198.Epub2023Jan3.PMID:36916427.

原文链接：pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36916427/

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